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基因测序、大数据分析——精准治癌正在成为现实

[日期:2015-11-26] 来源:二十一世纪商业评论  作者:韩璐 姜中介 [字体: ]
大数据

  在中国,至少有6亿人口曾经感染过乙肝病毒,1亿人左右成为病毒携带者,其中,约3000万成为慢性肝炎患者。

  江苏安泰生物技术有限公司董事长、泰州新康基因数码有限公司首席科学家闫小君解释说,“究竟属于6亿分之一、1亿分之一或者3000万分之一,甚至更不幸,成为其他肝硬化或者肝癌患者,主要取决于个体免疫系统差异。”

  若要阻断乙型肝炎病毒持续恶化的可能性,最治本的方法即早期介入,清除病毒。相比药物治疗,精准医疗概念下的“细胞免疫治疗法”正成为焦点。

  近年来,致力于此研究的闫小君告诉《二十一世纪商业评论》(以下简称《21CBR》)记者,其原理就是以自体免疫细胞“定向”修复免疫缺陷,治疗方法的改变只是表象,实质是技术发展重塑医疗理念,继而实现医疗全流程的再设计。比如,肝癌应定义在哪个病变阶段,出现临床症状还是慢性肝炎时期?这就直接决定治疗进入的时间。

  “现在所谓治疗,大部分是出现临床症状后的被动介入,而细胞治疗的逻辑,更接近于‘治未病’,不再是治疗一种疾病,而是扼杀一种患病的可能性,所有介入是一种主动行为。”这正是闫小君在精准医疗时代的期待,受益于基因测序的“摩尔定律”,期待距离实现正越来越近。

  告别“一药千用”

  如今,影像学的诊断已能发现肿瘤,随后选择不同治疗方法,包括手术、放疗、化疗、中医药。残酷的现实是,中国每年约300万的新发肿瘤病例,其中200多万人只能面临治疗失败带来的死亡。中国工程院院士、中国协和医科大学副校长詹启敏曾经公开表示:“全世界对肿瘤疾病的了解远远不够,中国的问题是,发病率与全世界接近,死亡率却远高于国际水平,我们对于冰山下的‘冰床’知之更少。”

  数据显示,西方发达国家肿瘤早期诊断平均在50%以上,欧美个别国家甚至可达到70-80%,中国只有20%,治疗显得被动而盲目,每一个临床病人被施予“一药千用”的治疗方案。糟糕的是,由于个体化差异,药物起到的实际效果恐怕不到50%。

  主流的循证医学更多仰仗于统计框架下的中位数与群体平均值,《颠覆医疗》作者埃里克.托普认为,循证医学强调,严格试验条件下大规模随机对照、双盲测试以及安慰剂对照的临床试验,依据来自于病人的主诉、临床症状、生理生化指标、影像学的改变,依此进行的诊疗方法,只能有利于一个抽象的群体,却无法惠及具体的个人。未来,治疗真正的焦点应该精准投向具有差异化的个体。

  闫小君告诉《21CBR》记者,细胞治疗技术的核心就是定向,即针对某一类具体病种或者某一个具体对象,利用靶向物质修复或者重建免疫系统功能。如果说,化疗是正常细胞和癌症细胞一起杀死的话,靶向物质则会更精准地组织防御或者攻击癌细胞。记者在泰州中国医药城见到闫小君时,他正与病人吴菁(化名)的父亲通话,询问吴的身体状况。

  2014年,罹患急性淋巴白血病的吴菁,通过“细胞治疗”获得好转,恢复了正常生活,“从结束治疗到现在,差不多1年时间,没法确定是否治愈,从定期检查来看,指标非常正常。”闫小君说,如果3-5年不再复发,可基本确定治愈了疾病。

  细胞治疗领域分为两大类,免疫细胞治疗与干细胞治疗,闫小君的安泰生物专注前者。形象来说,免疫系统堪称人体卫队,抵御外来微生物,清除体内变异细胞货组织;而免疫细胞又可分为效应细胞与树突细胞,前者是免疫系统中的士兵,直接发生作用;树突细胞则是系统的枢纽,指挥效应细胞发挥防御作用。

  以治疗乙型肝炎为例,细胞治疗的逻辑,是研究如何令树突细胞能够认知乙肝病毒,即检测到病毒细胞表位,并且指挥效应细胞清除体内病毒;同样,向树突细胞提供白血病细胞表位,就可以用同样原理清除并治疗白血病。

  2014年9月,闫小君见到吴菁时,她已结束放疗,效果不佳且持续性高烧,且被确认属于病原微生物感染,并且伴随基因融合,产生了潜在白血病细胞。基于病因学分析,在细胞治疗方案中,闫小君设置了2个“靶点”进行治疗:清除病原微生物以及带有突变基因的细胞,在治疗同时,进一步控制预防复发的可能性。

  闫小君说,他们所发现的治疗白血病特异性靶向物质,已为600多个成人病例注射治疗,治愈率50%-60%。与白血病相比,HPV(人类乳头瘤病毒)治愈率更高,这是闫小君20年前尝试的第一个细胞治疗项目,他本人是国内最早从事基因诊断技术研发和产业化的科学家之一,2005年,安泰制造成功了首批HPV基因分型芯片。

  “HPV的特殊性在于,持续感染的时候,病毒本身发生突变,致病能力增强,”据闫小君介绍,分析HPV病毒时,需要分为3个步骤:首先,通过液态基因芯片分析法判断是否属于高危;第二步,就高危人群进行HPV结构分析,判断是否发生突变,如果已发生,意味着致命能力增强,致病周期缩短;第三,利用细胞分子,检测宫颈粘膜上皮细胞的变化。

  “所谓个性化医疗,并非一查出阳性就要清除病毒,而是基于精准评估以决定是否干预,采取什么样方法进行干预。”闫小君笑言,这就是20年前“精准医疗”的临床案例,“在治疗后再进行取样分析,确保清除干净,也要保持随访,防止因取样原因漏查。”

  早期HPV病毒复发率高达70%,使用细胞治疗后可以将复发率降低到20%,之所以降低,即依靠精准检测选用了更精准的靶向物质,当采用其原创的单表位多聚抗原肽检测(Single Epitope Multiple Antigen Peptide,SEA-MAP)技术后,复发率更是一路降低到5%。

  在闫小君看来,细胞治疗在慢性肝炎、白血病或者其他肿瘤治疗领域的应用,同样会延续HPV的发展路径。

  30亿美金到免费

  细胞治疗中,靶向物质的精准至关重要,其应用的前提是,病患体内存在“靶点”,即产生EGFR基因突变为阳性。患者基因突变是小概率事件,只有约30%的发生率,如果不顾及“靶点”是否存在,即可能存在靶向药滥用(了解更多内容,可点击阅读本刊2013年3月刊报道《滥用靶向药》)。美国食品药品监督管理委员会(FDA)规定,基因检测是靶向药物治疗的必要前提,只有相应基因突变的患者,才能成为靶向治疗的适用对象。

  闫小君告诉《21CBR》记者,不论是方法学角度或具体靶点上的分析,靶向物质特异性好的前提,一定是以基因检测的精准与稳定性为基础。

  就基因检测技术而言,大致分为三个阶段,分别以PCR(Polymerase Chain Reaction,聚合酶链式反应)、基因芯片与基因测序的出现为节点。其中,基因测序完全精准分析基因序列,准确度最高,想象力最大;而芯片分析技术,现主要适用于分析某一个特定结果,比如诊断一个人体内有无乙肝病毒,就没必要将其个人基因组提取出进行全测试,只要针对乙肝病毒,用PCR加芯片分析即可。

  弘晖资本合伙人余同乐深耕医疗领域多年,他告诉《21CBR》记者,从基因诊断角度看,三种技术在各自适用领域均拥有巨大市场机会,“现在人体上可查的3000多种指标中,很多常规指标运用传统方法测试,准确性稳定、成本低且便捷,短期内不会被替代。”以PCR平台为例,诸多产品已完全国产化,成本正持续降低,“最早期,实验室一个人一天只能出几个标本,就测几个位点,效率极低,现在从扩增到检测,都已实现全自动工作,芯片技术的成本也正趋于合理。”

  唯有基因测序依然成本高企,同时最具想象力。

  一般来说,一次基因检测的成本主要分为三块:试剂、人工、仪器。余同乐分析道,基因测序采用大量计算分析,精密仪器与耗材的高成本不可避免,上游仪器设备现在被进口品牌垄断,国外代表性的二代测序设配制造商包括Illumina、Life technologies、罗氏等,“国产设备水平不稳定,如果说国内基因测序在应用层与国际有1-2年的延迟,在产品上可能有5-10年的落后。但是,国内厂商正大规模投入设备与耗材的研发,一旦实现国产替代,成本将持续下降,现在一个标本测试收费几千元,以后可能跌破千元。”余同乐说。

  “我们通过跟国外厂家合作,已可以自己生产试剂。”达安基因大众基因产品负责人陈英杰兴奋地告诉《21CBR》记者,试剂批量生产后,试剂成本可以被大大压缩,但他以商业机密为由,拒绝透露具体比例。

  种种迹象表面,基因检测已经具备相当的降低空间以推向民用市场,尤其,随着第二代基因检测技术的普及,测序效率已大幅度提高,测序费用明显降低。根据Markets&Markets的报告显示,2014年二代基因测序的全球市场达到25亿美元,预计2020年将达到87亿美元,复合增长率达23%。

  华大基因执行总裁尹烨告诉《21CBR》记者,1990年到2003年,全球第一例个人基因组数据测序,其成本超过30亿美金;等到2006年第二代测序技术出现,成本降到约1亿人民币左右,华大完成了第一个中国人基因组测序计划,当时在深圳耗资数千万人民币。

  “到今天为止,一个人的全基因度测序试剂成本已降到1000美金以下,其分析成本则低于试剂的成本,”尹烨分析说,“现在查一个葡萄糖要给医院10元钱,那么一旦降到100美元就能检测全部22000个序列,将来读取一个基因的成本可能才几厘钱,几乎已经免费了。”可以说,“摩尔定律”已在生命技术领域重现,美国奇点大学生物技术和信息学项目负责人Raymond McCauley公开宣称,2020年,DNA测序的价格比“冲厕所”还便宜。

  在中国,基因测序的商业化普及浪潮已经开始。

  中国的乳腺癌发病率正以每年3%的速度增长,已高居女性肿瘤发病率的第1位,而患病高峰期平均年龄仅为45~55岁,比国外平均年龄低10岁,卵巢癌已成为女性死亡率最高的恶性肿瘤,针对两大女性肿瘤,达安基因已推出了多款产品,其中女性9个乳腺癌易感基因位点的检测产品,定价为580元,“这是实实在在关乎性命的事情,我觉得应该比那些外卖、打车的痛点更实在。”陈英杰说。

  为使基因检测产品的定价降低到千元之内,达安基因甚至学习互联网企业的思维,以互联网为主要媒介进行传播销售,邀请90后创业者马佳佳等进行宣传,压缩中间渠道的成本。“产品利润只能说是微利,主要是需要一款产品来普及基因检测。”陈英杰坦言,市场方兴未艾,达安基因正需要一款“杀手级”产品切入民用市场,获得“入口”资源,其中的一大关键就是数据。

  基因大数据

  随着基因测序价格越来越低,越来越多的基因数据将积累起来,基因技术对健康的影响,正变成计算和分析的能力问题。基因测序技术的革新、生物医学分析技术的进步以及大数据分析工具的出现,正成为推动精准医疗的核心力量。

  尹烨解释说,一滴血能查所有的基因,问题是哪个基因和哪个病对,这是一个长期研究的过程,“一滴血查22000个基因,肯定是准的,但是不是就有这个病,这是另外一件事。”闫小君向《21CBR》解释说,只要建立大量基因数据库,未来不必非要个体全部具体的碱基都要测试出来,才能做分析,只要取其差异化的部分,跟已知的可以去进行对照即可。“一旦实现自动化匹配对照,实现基因测序的大数据化,将非常、非常之厉害,检测也能实现样品的小型化,可能一滴眼泪、一点唾液就能进行分析。”

  如何及时获取、结构化整合、快速分析这些数据,并与临床数据相结合,正成为当前首要解决的问题。“这不光是基因公司的事情,还需要其他行业的参与者共同开发。”尹烨说,2015年10月下旬,华大基因即联合英特尔、阿里巴巴由IT企业、基因和生命科学机构及公有云服务提供商联合打造精准医疗云平台——BGI Online。

  BGI Online是一个简单高效安全的基因数据分析平台,旨在为研究机构、药厂和临床实验室等用户,提供基因组学的数据和应用,满足行业需要。作为开放科学的平台,BGI Online准备吸引第三方的应用开发者和数据分析服务厂商,将他们的应用整合到公共资源中。生命科学领域数据爆炸式的增长,对海量数据的计算、存储和分析提出新的挑战,华大基因已在深圳、香港、北京和武汉等地建立多个大型生物信息超级计算中心,此前与英特尔有过多次合作。

  精准医疗概念下的精准预防、精准诊断以及真正的个体化治疗,普惠化的基因测序是其基础。“所谓的精准预防,就是通过基因层级的切入,判断上先天患上哪一种疾病的风险比较高,肺或者胃哪部位出现问题,事先预防;再说诊断,癌症完全是基因突变造成的,借助基因检测,可以精准识别突变的细胞是什么,再采取相应的措施,才能事先个体化的治疗。”陈英杰这样解释说。

  尹烨预测,以现在测序的“超摩尔定律”、云计算的技术进展,2020年,完全可以在20小时甚至8小时内完成一个人全部基因组的检测工作,“如果我们测序,把一个人全基因序列可以在2个小时以内完成,通过1小时之内把数据全部用英特尔硬件系统生出一个数据,再传达到阿里云上,阿里云可能再花点时间把这个报告所有的注释做完,供医生下载、给病人交互,今天谈的精准医疗将再不是无本之木。”

  在闫小君看来,一旦精准医疗全面铺开,整个医药产业将会发生颠覆影响,包括小分子药物研发在内的医药领域将全面靶向化,“再研究广谱、副作用很大药物就没前途与市场了,增资当下常用的药物,比如治疗肿瘤的化疗药物,大部分会被淘汰掉,到时候即便再便宜也不太会有人愿意使用。”

  尹烨预计,以后患者去医院看病,检测的费用可能越来越低,医生应该是越来越贵,“因为提供给患者的信息会越来越多”。

  目前华大基因的产品和服务围绕“一生一死一感染”,生是“出生缺陷”,死是“肿瘤治疗”,感染则是“未知病原的检测”,检测服务收入是主要的收入来源,比如其无创产前基因检测等贡献了大量的利润。在未来,华大基因追求的主体巨额不是检测,后续的整套关于精准医疗、精准防疫的解决服务方案将是其商业模式的核心。

  现实的瓶颈仅仅在于如何扩大样本数据库的容量。

  尹烨告诉《21CBR》记者,预计到年底,全球个人基因组数据可能将达到1万-10万人的级别,而基因数据库数据越多越好,最基础的门槛至少要有1万例,“尤其中国人南北方加起来10亿人口,一定是需要百万级别的数据,才可能接近我们所要求的精准。”

  要将精准医学的各项技术推广,有业内人士认为,困难和瓶颈在于,检测样本量不足导致的运营高成本和普通民众对这项技术的需求度。至少当下来看,基因检测只是一个加分项,不是决定项,其向大众推广仍处于教育普及阶段,“如果安吉丽娜.朱莉不切乳腺,恐怕很多人都不知道基因检测是什么,还好朱莉给切了,像我们把能切了都给切了,别人也不知道。”尹烨这样风趣地表达大众推广的困难。

 

  尹烨认为,1000美元是一个临界点,当成本降低到1000美元时候,便会有一些先行者、极客、高收入者愿意尝试,先行者会为后面普及提供基础数据积累,而这正在发生。他预言,中国拥有着13亿的人口基数,短期内完成100多万的基础数据积累存在着很高的可能性,这将是医疗领域一个新时代的标志。





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